Antipoden von naturlich vorkommenden Polypeptid-Wirkstoffen sind bis vor ganz kurzer Zeit z, nicht synthetisiert und biologisch gepriift worden. Der Grund dafur mag wohl darin liegen, dass einzelne D-Aminosauren, wie z. B. D-Prolin, nicht in beliebigen Mengen zuganglich sind.
In der Reihe der Polyaminosauren hingegen sind All-D-Polymerisate seit langem bekannt [3], und es scheint auch gelungen zu sein [4], von Polyglutaminsaure-ymethylester ein Antipodenpaar (Durchschnittspolymerisationsgrad 2900) herzustellen, das sich auch in Losung als ccechtes)) Racemat verhalt. Untersuchungen iiber das Verhalten von Racematen an Polypeptid-Hormonen sind nun prinzipiell moglich geworden, und wir haben im Sinn, auf diese physikalisch-chemischen Gesichtspunkte zuriickzukommen.
Seit einiger Zeit haben wir uns mit der Frage beschaftigt, ob Polypeptid-Wirkstoffe prinzipiell durch ihre Antipoden gehemmt werden konnen. Eine solche Hemmung konnte man sich vorstellen durch eine Konkurrenzreaktion am Rezeptor einerseits, oder durch eine Inaktivierung des Wirkstoffes durch Racematbildung in Losung. Das attraktivste Objekt zur Priifung dieser Problemstellung schien uns All-n-Angiotensin, weil ein Angiotensinhemnier wohl interessante praktische Aspekte haben durfte. Durch die Beobachtung von HANO et al. [ 5 ] , dass ein Pentapeptid-Bruchstuck des a-Melanophoren-stimulierenden Hormons (u-His + D-Phe -f D-Arg + D-Try + Gly) imstande sein soll, das Naturprodukt sowie das All-L-Pentapeptid zu hemmen, sind unsere Versuche aktiviert worden. Als Angiotensin-Antipoden wahlten wir All-~-Val~-Angiotensin 11-Asp1-B-Amid fur unsere chemischen und biologischen Versuche, weil die entsprechende AU-L-Vergleichssubstanz [6] als Hypertensin CIBA@ zur Verfiigung stand. Diese letztere wurde zuerst von SCHWYZER et al. [7] ausgehend vom Aminoende uber die Zwischenstufen Di-, Tetra-und Hexapeptid aufgebaut. Die Verwendung der t-Butylester am C-Ende war dann noch eine, wenn auch bereits publizierte [8] und von uns benutzte Verbesserung. Die einzelnen Verfahrensschritte sind dem Aufbauschema (Schema 1) zu entnehmen, das zur Erlauterung des experimentellen Teiles dient. In Anbetracht der vielen, bereits beschriebenen [6-101 Aufbauschemata kann auf eine ausfiihrliche Beschreibung der Synthese verzichtet werden. Die Abkiirzungen fur die Nomenklatur folgen den Vorschlagen des V. Europ. Peptidsymposiums, Pergamon Press, Oxford 1963 ; 2 = Benzyloxycarbonyl, ONP = p-Nitrophenylester, HSI = Hydroxysuccinimidester, OBut = t-Butylester, DMF = Dimethylformamid. Wir hattcn uns die Aufgabe gestellt, cliese Liicke vorerst in der Bradykinin-Reihe [l] zu schliessen, doch haben STEWART & WOOLLEY [Z] inzwischen eine Synthese von All-o-Bradykinin publiziert. In einer spateren Mitteilung soll im weiterem Rahmen darauf naher eingegangen werden.