Über Antamanid, XVII1) Synthese weiterer antitoxisch wirksamer und unwirksamer Antamanid-Varianten

✍ Scribed by Wieland, Theodor ;Birr, Christian ;Burgermeister, Wolfgang ;Trietsch, Peter ;Rohr, Gerhard

• Book ID: 102901620
• Publisher: Wiley (John Wiley & Sons)
• Year: 1974
• Weight: 782 KB
• Volume: 1974
• Category: Article
• ISSN: 0074-4617
• DOI: 10.1002/jlac.197419740105

✦ Synopsis

Abstract

Vertauscht man im Antamanid (1) Phenylalanin Nr. 6 mit Prolin Nr. 7 oder ersetzt man Prolin Nr. 7 durch Glycin oder läßt man eines der Proline Nr. 7 oder 8 weg, so erhält man die antitoxisch unwirksamen Varianten 2, 3 und 4. Die beiden Proline in Stellung 7 und 8 sind offenbar für die richtige Molekülform des wirksamen Cyclodecapeptids entscheidend wichtig. Einbau von Glutaminsäure in Stellung 1 von 1 gibt ein Analoges 12 mit einer protektiven Dosis (PD) von 2.5 mg/kg (weiße Maus) gegen 5mg Phalloidin (PD Antamanid = 0.5 mg), was der PD des Analogen mit α‐Aminobuttersäure in Stellung 1 entspricht. 12 kann als ω‐carboxyliertes Abul^1)^‐antamanid aufgefaßt werden. Das ebenso formal im Alanin Nr. 4 carboxylierte 1, Asp^4^‐antamanid (13) besitzt mit 0.5 mg dieselbe PD wie 1. Sein L‐retro‐Isomeres Asp^1^‐Val^4^‐antamanid (16) wirkt mit einer PD ab 5 mg. Weil sich die biologische Wirksamkeit der L‐retro‐Form von 1, Ala^1^‐Val^4^‐antamanid wegen seiner extremen Schwerlöslichkeit nicht genau bestimmen läßt, wurde die Tyr^6^‐Variante 20 synthetisiert und durch Carboxymethylierung als Salz von 22 wasserlöslich gemacht. Die PD dieses Derivats (10 mg/kg) ist höher als die früher von einem wasserlöslich gemachten Derivat des D‐retro‐Antamanids erhaltene PD von 2.5 mg. Der optische Antipode von 1, D‐Antamanid (19) zeigt mit PD = 10 mg nur ca. 5 % der Wirksamkeit von 1. Die Abstufung der protektiven Wirkungen läßt sich aus dem mehr oder weniger guten Anpassen des Moleküls an einen hypothetischen Rezeptor der Leberzellmembran mit Hilfe von 3 Kontaktstellen verstehen.