Potentielle Cytostatica, XIV 1) Struktur , Bildungsmechanismus und hydrophilisierende N-Acylierung von N.N'-Bis-aralkyl-hexahydro-l.2.4.5tetrazinen von Helmut Dorn und Herbert Dilcher Aus dem Institut fur Organische Chemie der Deutschen Akademie der Wissenschaften zu Berlin, Berlin-Adlershof Eingegangen a m 7. Februar 1968 Formaldehyd und Aralkylhydrazine reagieren zu N.N'-Bis-aralkyl-hexahydro-l.2.4.5tetrazinen (6), die mit Acetanhydrid, Trifluoracetanhydrid und Bernsteinsaurehalbesterchlorid zu Derivaten 13 bis-acyliert sowie an Isocyanatoessigester und Tetraacetylglucose-isothiocyanat zu Derivaten 14 addiert werden. Die zentrosymmetrische Struktur 6 wird NMR-spektroskopisch bewiesen. Aus polarographischen Untersuchungen aquimolarer Losungen von Formaldehyd und Aralkylhydrazinen folgt, daD Formaldehyd, im Gegensatz zu anderen elektrophilen Partnern, von Aralkylhydrazinen am unsubstituierten N-Atom addiert wird. Bei der polarographischen Reduktion im pH-Bereich 2 -8 verhalten sich Losungen von 6 analog aquimolaren Losungen von Formaldehyd und Aralkylhydrazinen. Bis-acylierte Hexahydrotetrazine 13 sind noch in siedender 2n CH3C02H stabil.
Antimetaboliten, einige Mitose-Gifte und Alkylantien sind die wichtigsten Substanzklassen, die fur eine Krebs-Chemotherapie in Frage kommen. Neben Derivaten des N.N-Bis-[2-chlorathyll-amins und des Athylenimins, d. h. P-Aminoalkylantien, erwiesen sich in letzter Zeit cr-Aminoalkylantien des Typs 1 mit X =OH, NR"2 oder S -R" im Tierversuch als stark wirksam gegen Carcinome und Sarkome 2.3). Die aus 1 entstehenden Carbonium-Imoniurn-Ionen 2 ( Weg B ) alkylieren biologische Substrate HY, wahrscheinlich Nucleinsauren. Mit steigender Ha-Konzentration gewinnt der hydrolytische Zerfall von 1 ( Weg A ) an Bedeutung. Der dabei gebildete Formaldehyd ist ebenfalls cytostatisch aktiv 2). Unter physiologischen Bedingungen wirken die Verbindungen 1 vorwiegend auf dem Wege B.
Hexahydro-1.2.4.5-tetrazine (4) sollten als cyclische Aminale ahnlich wie 1 reagieren. Sie dissoziieren thermisch zu Azomethin-iminen 5 (Weg D)4) und werden hydrolytisch zu Carbonyl-Verbindungen und l .2-disubstituierten Hydrazinen 3 gespalten ( Weg C ) .