Synthesis of 6,7-Dihydro-2H-pyrimido~6,l-a~isoquinolin-4(3H)-ones and Analogous Compounds and their
Activity as Blood-Platelet Inhibitors
The synthesis of 6,7-dihydro-2H-pyrimido[6, I-u]isoquinolin-4(3H)-ones and of analogous compounds is described. These compounds are powerful phosphodiesterase inhibitors and, therefore, inhibit blood-platelet aggregation independent of the agonist. They exhibit, too, cardiac activities. However, there is evidence for selective action. A structure-activity relationship for platelet-aggregation inhibitors is discussed.
Inhibitoren der
Blutplattchenaggregation zur Prophylaxe von Thrombose sind von grossem Interesse. Die meisten der derzeitig gebriiuchlichen Agenzien wurden fur andere medizinische Gebiete entwickelt. So werden Vasodilatatoren wie Nitroglycerin und Nitroprussid-Natrium, nichtsteroidale Entzundungshemmer wie Salicylsiiure-, 3,5-Dioxopyrazolidin-Derivate und Dipyridamol und Lipidsenker wie Nicotinsaure-und Aryloxyalkansiiure-Derivate eingesetzt [ 11 [2]. Verschiedene Substanzen wie Kollagen, ADP, Thrombin, Arachidonsaure, Serotonin, Thromboxan A, und P A F ('platelet-aggregating factor') vermogen eine Blutplattchenaggregation auszulosen. Allerdings ist der Stellenwert der verschiedenen Agonisten in der Pathogenese der Thrombose unbekannt [ 1-31. Ein Inhibitor ist dann besonders wirksam, wenn er unabhiingig vom Stimulus die Aggregation verhindern kann. Der einzig bekannte pharmakologische Mechanismus, mit dem dies erreicht werden kann, fiihrt iiber eine Erhohung des CAMP-Inhaltes der Plattchen. Phosphodiesterase-Inhibitoren haben diesen Effekt. D a aber CAMP in vielen Zellen als Botenstoff von physiologischer Bedeutung ist, besteht die Gefahr, dass ein genereller Eingriff in den CAMP-Metabolismus zu unerwunschten Nebenwirkungen fuhrt. Dass dem so sein kann, zeigen die von uns [4] und anderen [5] [6] beschriebenen Imidazochinazolinone, die zwar als starke Phosphodiesterase-Hemmer sehr wirksame Blutpllttchenaggregationshemmer sind, daneben aber auch eine ausgepriigte Wirkung auf den Kreislauf (Tachykardie, inotrope Wirkung) haben. Noch unangenehmer war das Auftreten von Sehstorungen. Kurzlich beschrieben nun La1 et al. [7] die Herstellung von antihypertensiv wirkenden 9,l O-Dimethoxy-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1 -u]isochinolin-4(3H)-onen 1. Die aktivste Verbindung, das Mesitylimino-Derivat l a (HL-725, Trequinsin) wird als Blutdrucksenker entwickelt.
') Fur alle Tubellen gilt: EC,, = die Konzentration in pmol, die eine 50% Inhibition der kollagen-induzierten Blutplattchenaggregation in vifro in citratisiertem, plattchenreiehem, menschlichem Plasma hervorruft (gemessen nach der Methode von Michal und Born [lo]. Prel. Tox. = einmalige, nur vororientierende Toxizitatsstudie an der Maus, gemessen in mg pro kg. Rei allen Verbindungen handelt es sich um Monohydrochloride. Optische Drehungen ([a],,) in MeOH, c = 1 %.