5′,5′-O-Dinucleosid-α-hydroxybenzylphosphonsäureester als lipophile, potentielle Prodrugs von 2′,3′-Didesoxythymidin (ddT)

✍ Scribed by Dr. Chris Meier

• Publisher: John Wiley and Sons
• Year: 1993
• Tongue: English
• Weight: 387 KB
• Volume: 105
• Category: Article
• ISSN: 0044-8249
• DOI: 10.1002/ange.19931051246

✦ Synopsis

genwart der DSNP-Gruppe (11 + 5c) ebenfalls nur eine geringfiigige Verbesserung. Moglicherweise liegt die Ursache fur diese ,,Sattigung" jedoch in der Durchfuhrung des Enzymassays, bei dem das Enzym durch sehr starke Inhibitoren titriert wird. Wie envartet, ist die inhibitorische Wirkung auch stark von der Konfiguration am C-Atom, das die Benzylgruppen tragt, abhangig, wobei die Wirkung rnit (R,R) > (R,S) > (S,S) in der DSNP-Reihe 5, und rnit (R,R) > (S,S) > (R,S) in der Cbz-Reihe 4 abnimmt. Dieser Wechsel in der Aktivitatsabfolge konnte als Hinweis auf unterschiedliche Bindungsmodi aufgefal3t werden.

Die Kombination einer zentralen Phosphinsaureeinheit rnit einer symmetrischen Peptidumgebung envies sich als durchaus erfolgreich: Mit der Verbindung (R,R)-5 c, die einen IC,,-Wert['2] von 0.5 nM aufweist, wurde ein aul3erst potenter Inhibitor der HIV-Protease gefunden. Die neuen Verfahren zur Darstellung dieser Verbindungsklasse geben uns die Moglichkeit, Struktur-Aktivitats-Beziehungen im Detail aufzuklaren und auf diese Weise weitere hochaktive HIV-Protease-Inhibitoren aufzufinden.