Von Rigidität zu konformativer Flexibilität: makrocyclische Template, abgeleitet von Ansa-Steroiden
✍ Scribed by Stefan Bäurle; Thorsten Blume; Anne Mengel; Christian Parchmann; Werner Skuballa; Siegfried Bäsler; Martina Schäfer; Detlev Sülzle; Hans-Peter Wrona-Metzinger
- Publisher
- John Wiley and Sons
- Year
- 2003
- Tongue
- English
- Weight
- 147 KB
- Volume
- 115
- Category
- Article
- ISSN
- 0044-8249
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✦ Synopsis
Die Synthese von Naturstoffderivaten ist ein leistungsfähiges Konzept, um die Diversität von Substanzbibliotheken für Screening-Zwecke zu erhöhen. Dies dient dem Ziel, die Chance zu verbessern, geeignete Hits oder Leitstrukturen für die Wirkstoffsuche zu finden. [1] Modifizierungen des ursprünglichen Naturstoffs können dabei durch Gerüstumlagerung, Funktionalisierung der Grundstruktur oder Umwandlung funktioneller Gruppen und Derivatisierungsreaktionen erreicht werden. Diese Herangehensweise kombiniert das Prinzip der strukturdiversen Bibliotheken mit der strukturellen Komplexität von Naturstoffen.
Die Basis unseres Konzepts der Naturstoffderivatisierung sind leicht verfügbare Steroide. Aus der Literatur sind zwei Ansätze bekannt, die die Synthese makrocyclischer Strukturen durch "Aufschneiden" des ABC-Ringsystems von Steroiden erlauben: die Fragmentierung von Endoperoxiden zu "Steroklastanen" [2] und das Winterfeldt-Verfahren zu "Ansa-Steroiden". [3] Hier stellen wir unseren Weg zu neuen strukturdiversen Substanzbibliotheken ausgehend von Steroiden kurz vor und gehen anschließend vertieft auf die Erweiterung des Konzeptes zu größeren Ringen ein.
Unser Startpunkt für die Synthese waren Steroide der allgemeinen Struktur 1 (Schema 1). Über die Winterfeldt-Tandem-Reaktion als Gerüstumlagerung (Diels-Alder/ Retro-Diels-Alder-Sequenz) ließen sich daraus regio-und atropisomerenspezifisch neue Stukturtypen der allgemeinen Formel 3 erhalten. [3] Sogar unter drastischen Bedingungen wurde keine Atropisomerisierung beobachtet, was aufgrund der geringen Ringgröße zu erwarten war. Diese Reaktionsfolge ermöglichte es uns, strukturell komplexe Template mit hohem Potenzial zur Diversifizierung in Gramm-Mengen ökonomisch herzustellen. Variationen der Seitenkette durch Parallelsynthese (zu Aminen und Estern), Modifizierungen am aromatischen Ring (zu Ethern, Aminen und Amiden) und der sekundären Hydroxygruppe führten zu Verbindungsbibliotheken der allgemeinen Struktur 4. [4] Erste biologisch aktive Verbindungen dieses Typs wurden beim Screening an verschiedenen Targets identifiziert. So fanden wir Aktivität am Androgen-Rezeptor und Inhibition der tumorrelevanten Zellzyklus-Phosphatase cdc25 im niedrigen mikromolaren Bereich (3-10 mm). [5] Die Berechnung von energieminimierten Konformationen der repräsentativen Struktur 5 auf dem theoretischen Niveau HF/3-21G* [6] bestätigt die Annahme einer extrem niedrigen konformativen Flexibilität, die mit der des ursprünglichen Steroids vergleichbar ist (Abbildung 1). Die rigide Grundstruktur dieser Makrocyclen mit ihren variierbaren funktionellen Gruppen erlaubt die Platzierung von pharmakophoren Gruppen in definierter Weise. Die Strukturen der energieärmsten berechneten Konformere stimmen ausgezeichnet mit den Ergebnissen einer Röntgenstrukturanalyse [7] überein. Um Zugang zu einer Auswahl von Templaten mit unterschiedlicher Flexibilität zu erhalten, war es unser Ziel, die Ringgröße des vorliegenden Makrocyclus zu erweitern. Die Abhängigkeit zwischen Ringgröße und Rigidität der Struktur sollte durch NMR-Studien und Konformationsanalysen untersucht werden. Die Veränderung der konformativen Flexibilität sollte die Wahrscheinlichkeit erhöhen, geeignete Schema 1. Synthese von Ansa-Steroiden (PG: Schutzgruppe).