berichteten drei Arbeitsgruppen unabhängig voneinander über die Isolierung und Strukturaufklärung der Spongipyrane, einer neuen Klasse von Makroliden aus Meeresalgen der Arten Spongia und Spirastrella (Spongistatin 1 ± 9), Cinachyra [3] (Cinachyrolid A) und Hyrtios (Altohyrtin A ± C). Diese Verbindungen wirken gegenüber zahlreichen Krebszellinien äuûerst cytotoxisch. Die Strukturen von Spongistatin 1 und Altohyrtin A sowie von Spongistatin 4 und Cinachyrolid A scheinen identisch zu sein, auch wenn dies bisher noch nicht bewiesen wurde. Kitagawa et al. nahmen für Altohyrtin A [4 c] die Struktur 1 an, allerdings im Widerspruch zu der von den Arbeitsgruppen um Pettit [2 b] und Fusetani [3] vorgeschlagenen relativen Konfiguration. In diesem und dem folgenden Beitrag berichten wir über die erste Totalsynthese von Altohyrtin A (Spongistatin 1), mit der die von Kitagawa et al. vorgeschlagene relative und absolute Konfiguration eindeutig bestätigt wird.
Alle zur Klasse der Spongipyrane gehörenden Verbindungen enthalten eine Kette aus 51 Kohlenstoffatomen, sechs Pyranringe und einen 42gliedrigen Lactonring. Die wirksamsten Kongenere (Spongistatin 1, 4, 5 und 9) enthalten auûerdem eine Chlordienylgruppe, die zuvor in keinem Naturstoff nachgewiesen worden oder synthetisiert worden ist. Als Ziel unserer Synthese wählten wir Altohyrtin A (Spongistatin 1): Erstens nimmt es in dieser Naturstoffklasse eine besondere, ¹historischeª Stellung ein, zweitens stehen spektroskopische Daten von zwei unabhängigen Arbeitskreisen zur Verfügung und drittens ist es cytotoxisch am wirksamsten. Mehrere Synthesen auf dem Weg zur Naturstoffklasse der Spongipyrane sind beschrieben worden, [7] und erst kürzlich schlossen Evans et al. eine elegante Totalsynthese von Altohyrtin C (Spongistatin 2) ab. Bei der genauen Untersuchung der von den drei Arbeitsgruppen erhaltenen spektroskopischen Daten der Spongi-pyrane erkannten wir, daû die relative und absolute Konfiguration von Altohyrtin A sehr wahrscheinlich dem Vorschlag von Kitagawa et al. [4 c] entspricht. Daher wählten wir diese Verbindung als Ziel unserer Totalsynthese. Bei der retrosynthetischen Analyse (Abb. 1) wurde 1 in die Fragmente A und B zerlegt, die durch Wittig-Olefinierung des C29-Phosphoniumsalzes mit dem C28-Aldehyd und anschlieûende Makrolactonisierung zwischen der C1-Carbonsäure und dem C41-Alkohol verknüpft werden sollten. Man sollte erwarten, daû die selektive Makrolactonisierung nur gelingt, wenn zwischen der Hydroxygruppe an C41 und den übrigen Hydroxygruppen, besonders der an C42, unterschieden wird. Wir stellten allerdings fest, daû unter kontrollierten Bedingungen eine derartige Cyclisierung vorzugsweise an der C41-Hydroxygruppe erfolgen kann und verzichteten daher der Einfachheit halber auf eine Differenzierung der Hydroxygruppen an C41 und C42.
Vor dem Hintergrund der Synthesen der Halichondrine und des Polyether-Antibiotikums (À)-A23187 gingen wir