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Introduction. -Les progrès de la génétique ont permis des avancées majeures dans les maladies auto-immunes identifiant de nouvelles voies pathogéniques et permettant des innovations thérapeutiques. Les approches génome entier permettent de cartographier la totalité du génome, sans a priori, à l'aide de marqueurs uniformément répartis. La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie orpheline, considérée comme la plus grave des connectivites. Afin de progresser dans l'identification de facteurs génétiques de susceptibilité, nous avons mené une étude génome entier incluant plus de 7 800 individus d'origine caucasienne européenne. Matériels et Méthodes. -L'étude a été menée en 2 temps, avec tout d'abord une étude génome entier portant sur 654 malades avec ScS et 2 543 individus sains. Ces sujets ont été génotypés à l'aide de la puce Illumina Human 610 QUAD. L'analyse finale après contrôles de qualité porte sur 564 patients et 1 776 témoins pour un total de 489 814 marqueurs nucléotidiques simples (SNPs). La deuxième étape a constitué en une réplication des résultats les plus pertinents obtenus à l'étape 1, dans un échantillon indépendant de 4 676 individus (1 731 malades et 2 945 témoins sains, venant de France, Allemagne, Italie et Europe de l'est). La recherche d'association a été conduite par régression logistique. Les analyses d'association dans les données de réplication et combinées ont réalisées avec le test de Cochran Mantel-Haenszel. Résultats. -La première étape a révélé 3 SNPs atteignant le significativité génome entier définie par le Wellcome Trust (P < 5 ×10 -7 ), localisés en 6p21 au locus HLA-DQB1 et en fort déséquilibre de liaison : SNP-A (P = 9,18x10-8, OR = 0,69 [0,60-0,79]), SNP-B (P = 1,14x10-7) et SNP-C (P = 1,39x10-7). Dans la région du CMH, le deuxième locus le plus fort est situé dans le gène PSORS1C1 (SNP-D, P = 1,86x10-5, OR = 1,36 [1,56]). En dehors du CMH, l'analyse génome entier a révélé 7 top SNPs (P < 10-5) couvrant 6 régions génomiques indépendantes. Un total de 17 SNPs incluant ces tops SNPs et leurs voisins proches dont la P < 10-4, ont été génotypés dans l'échantillon de réplication. Les associations pour HLA-DQB1 et PSORS1C1 ont été
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