Synthese makrocyclischer, α,β-ungesättigter γ-Oxolactone durch Ringerweiterungsreaktionen; ein neuer Weg zum makrocyclischen Lacton-Antibiotikum A 26771 B

✍ Scribed by Stefan Bienz; Mauhad Hesse

• Publisher: John Wiley and Sons
• Year: 1987
• Tongue: German
• Weight: 581 KB
• Volume: 70
• Category: Article
• ISSN: 0018-019X
• DOI: 10.1002/hlca.19870700515

✦ Synopsis

In 2. 82% b b 75% b 73% b 89% O w 0 17s 79% O w 0 12a l l a 76% a n = O b n = l kristallisiert werden. Sowohl 4a als auch 4b fielen jeweils als Gemisch zweier Diastereoisomeren an, deren Mengenverhaltnisse aus I3C-NMR-Daten abgeschatzt wurden (4a: ca. 5:4; 4b: ca. 1:l). Cr0,-Oxidation von 4a, b ergab die p-Ketoester 5a, b, wiederum als Gemisch zweier Diastereoisomerer (5a: farblose Nadeln, Diastereoisomerenverhaltnis ca. 3: 1; 5b: farbloses 0 1 , Diastereoisomerenverhaltnis ca. 1 : 1). Durch selektive Methylierung von 5a, b an C( 1) in einer Zweiphasenreaktion (CH,I/Bu,NOH in CH,Cl,/H,O) liessen sich 6a, b gewinnen (6a: farbloses 01, nur ein Diastereoisomeres; 6b: blassgelbes 01, zwei Diastereoisomere ca. 4:3). Wahrend die Transformation 5a -+ 6a (71 %> reproduzierbar ohne nennenswerte Bildung definierter Nebenprodukte ablief, wurden bei der analogen Reaktion 5b --f 6b (43%) die Bildung des Nebenproduktes 7b (12%) und in kleiner Menge (DC-Evidenz) sogar die des Folgeproduktes 8b beobachtet. Eine Erklarung fur dieses unterschiedliche Verhalten von 5a und 5b steht noch aus. Die Verbindungen 6a, b sowie 7b wurden mittels einer modifizierten Nef-Reaktion [6], Behandlung mit MeONa/MeOH gefolgt von TiClJAcONa in H,O, in die Diketone 8a, b ubergefiihrt. Deren Umsetzung mit Ethylenglycol und Pyridinium-tosylat (PyTsOH) ergab die Monoethylen-acetale 9a, b, welche durch Hydrolyse mit KOH in EtOH/H,O und gleichzeitiger Decarboxylierung in die 'mono'-geschutzten, cyclischen Diketone lOa, b ubergefuhrt wurden. Durch Baeyer-Villiger -Oxidation mit rn-Chlorperbenzoeslure, welche selektiv auf die hoher substituierte Seite eines Ketons ein 0-Atom einbaut, wurden aus 10a, b die Lactone lla, b erhalten. Als Nebenprodukte dieser Reaktion wurden ausser den Ketolactonen 12a, b, welche durch erneute Acetalisierung in l l a , b zuruckgefiihrt wurden, vermutlich die Dilactone 13a, b undloder die Diester 14a, b (untersucht an 13a bzw. 14a, Verbindungen nicht acetalisierbar: CI-MS: [A4 + 11' bei mjz 271) in ca. 3% Ausbeute gebildet (Schema 3 ) . HELVETICA CHIMICA , k T A ~ VOI. 70 (1987) Schema 3 1335 13a n = O 148 n = O b n = l b n = l Die Versuchsbedingungen fur die Bueyer-Villiger-Oxidation [7] wurden an den Modellverbindungen 1 -Methylcyclododecanon und Cyclododecanon-ethylen-acetal(l5) sowie an Gemischen davon optimiert. Bei der Verwendung der starkeren Oxidationsmittel CF,CO,H und Monopermaleinsaure wurde das Acetal von 15 quantitativ gespalten und das erhaltene Keton oxidiert. Die Behandlung von 15 rnit CF,CO,H, gepuffert rnit Na,HPO,, scheiterte ebenfalls. Das Acetal 15 wurde zwar nur teilweise hydrolysiert, aber rnit beendeter Hydrolyse wurde auch keine Bueyer-Villiger-Oxidation mehr beobachtet. Wir nehmen an, dass die Spaltung des Acetals 15 analog [S] oxidativ uber ein Zwischenprodukt der Form 16 erfolgt, wobei die Persaure dabei aufgebraucht wird (Schema 3). Durch erneute Zugabe von Persaure wurde namlich weitere Acetal-Spaltung und Bueyer-Villiger-Oxidation bis zum gerneinsamen Ende beider Reaktionen beobachtet. Die Lactone l l a , b wurden rnit bekannten Methoden [9], durch Behandlung rnit LiN(i-Pr)2, gefolgt von C,H,SeBr und H,O,/AcOH, in die a$ -ungesattigten Lactone 17a, b iibergefiihrt. Die Hydrolyse der Acetale erfolgte mit CF,CO,H. Die so in Gesamtausbeuten von 22 bzw. 15 % erhaltenen a,/?-ungesattigten y-Oxolactone 2a, b2) besitzen einen angenehmen, moschusartigen Geruch. Die Verbindung 2a liegt interessanterweise in kristalliner Form enolisiert vor (IR (KBr): 1725s (C02R), 1665s (C=C), 1635 (C=C) cm-'); in Losung (IR (CHC1,): 1720s (CO,R), 1695s (C=O), 1620 (C=C)) wurde nur die tautomere Keto-Form beobachtet. Lacton 2b konnte nicht kristallisiert werden und liegt in reiner Form als Keto-Verbindung vor. Die Spektren von 2a, b sind in Ubereinstimmung rnit denjenigen in [2], soweit diese dort beschrieben werden. Auf eine Uberfiihrung von 2b in das Antibiotikum A 26771 B (1) nach [2] und Korrelation mit dem Naturprodukt wurde verzichtet. Interessant ist der Vergleich der beiden konzeptionell verschiedenen Synthesewege von 2b. Bei derjenigen von Asaoka et al. [2] wird zunachst die vollfunktionalisierte 2, Die Verbindungen Za, b isomerisierten in reiner oder geloster Form nach einiger Zeit zu ca. 50% in die