Ausgehend vom Ester 5 wird iiber mehrere Stufen 4-[3-[2-(3,4Dimethox-yphenyl>ethylamino]-propanoyl]-2-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-b]-[1,4]thiazepin (3) aufgebaut, eine thienoanaloge Verbindung zum Calciumkanalblocker KT-362. Es wird iiber dieCa''-antagonistische Wikung dieses Thiazepindexivats berichtet.
Synthesis pnd Ca2+Antagonistie Activity ofa Thieno-KT-362 Analogue
The thienoanalog of the calcium antagonist KT-362, compound 3, was prepared from ester 5 and the Ca"antagonistic activity was evaluated in isolated ring segments of rat aorta.
Die Tatsache, daB die Zahl der Herz -Kreislauferkrankungen in Zukuoft weiter steil ansteigen wird, bedingt, W a u f diesem Gebiet vermehrt Anstrengungenunternommen werden miissen, urn bessere, das heil3t wirksamere und gleichzeitig nebenwirkungsiirmere Arzneistoffe darmstellen. Die S ynthese thienoanaloger Strukturen ist ein h a t z dazu. In einigen Fallen erwiesen sich solche Substanzen als wirkungsvoller, beziehungsweise es zeigte sich eine hderung des Wirkprofils gegeniiber der Ausgangssubstanz ').
Im Rahmen der
Studien zur Synthese thienoanellierter S, N-haltiger Heterocyclen interessierte u. a. die Darstellung thienoanaloger Calci~mantagonisten~.~) des Benzothiazepintyps. deren Leitsubstanz Diltiazem (1) ist. Die Wirkung von Diltiazem beruht auf der Hemmung des transmembranosen Calciumeinstrom durch Vemngerung der C)ffnungszeiten der Calciumkanale. Ein weiterer Vertreter des Benzothiazepintyps ist KT-3624) (2). Es handelt sich hierbei um ein 5-[N-[2-(3,4-Di-methoxypheny1)ethyll-p-alanyl] -2,3,4,5-tetrahydrobenzo-1,5-thiazepinbifumarat, welches sich derzeit gerade in klinischer Priifung befindet. Interessant an 2 erscheint die Vereinigung von Partialstrukturen des Verapamils und Diltiazems (1). 2 hat antiarrythmische, antihypertensive und gefiikrweiternde Eigenschaften. Obwohl in der Struktur dem Diltiazem iihnlich. unterscheidet sich KT-362 (2) in den pharmakologischen Aktivititen zum Teil doch recht deutlich von der Leitsubstanz der Benzothiazepin -Calciumantagonisten. Bei Versuchen am aniisthesierten Hund