Substituierte P-Carboline 6, die kurzlich wegen ihrer Benzodiazepinrezeptor-Afinitat starkes Interesse in der Arzneimittelforschung erweckten, werden aus substituierten Indolen 4 und 2-Aza-1,3-butadienen 3 leicht synthetisiert. Bei milder Reaktionsfiihrung konnen Dehydrotryptophan-Derivate 5 isoliert werden. Umfang, Grenzen und Mechanismus dieser Methode werden diskutiert.
Reactions with 2-Aza-1,3-butadiene Derivatives, 1. -A Novel and Particularly Easy Synthesis of Centrally Acting j3-Carboline Derivatives') Substituted P-carboline derivatives 6, recently having provoked strong interest in medicinal chemistry due to their benzodiazepine receptor affinity, are easily synthesized from substituted indoles 4 and baza-l,3-butadienes 3. Under miId reaction conditions dehydrotryptophan derivatives 5 can be isolated. Scope, limitation, and mechanism of this method are discussed.
Die seit langem bekannte Stoffklasse der P-Carbolin-Derivate2), zu der auch die Harman-Alkaloide gehoren, erregte kurzlich besonderes Interesse, in der Arzneimittelforschung. Braestrup et al.3) hatten bei der Suche nach dem endogenen Liganden zu den im Zentralnervensystem lokalisierten ,,Benzodiazepin-Rezept ~r e n " ~) eine Substanz (,,?") gefunden, die mit sehr hoher Afinitat an diese bindet. So verdrangt ,,y" ( = P-Carbolin-3-carbonsaure-ethylester) bereits in sehr niedriger Konzentration (ICSo = 4-7 nM) t3H]Diazeparn aus seiner Bindung an spezifischen Gehirn-Re~eptoren~.'). Damit eroffnete sich die Chance, in der Verbindungsklasse der P-Carboline durch Molekulvariation auf pharmakologisch wirksame Verbindungen zu stoDen, die entweder ein Benzodiazepin-ahnliches oder antagonistisches, moglichst jedoch ein selektiveres Wirkungsspektrum besitzen, mit anderen Worten verbesserte Psychopharmaka darstellen sollten6~').
Die vom Indol ausgehenden literaturbekannten Synthesen des P-Carbolin-system^^,^,^) fuhren in vielstufiger Folge uber Gramin-Derivate zu Tryptamin/ Tryptophan-Zwischenprodukten, die dann unter klassischen oder modernen Varianten der Pictet-Spengler-oder Bischler-Napieralski-Reaktion zum Tetrahydro-bzw. Dihydro-a-carbolin-System cyclisiert werden. AbschlieDend ist ein