Oszillierende Kristallisation der (+)- und (−)-Enantiomere von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on während der Trennung durch selektive Kristallisation

✍ Scribed by Gerard A. Potter; Chantal Garcia; Raymond McCague; Brian Adger; André Collet

• Publisher: John Wiley and Sons
• Year: 1996
• Tongue: English
• Weight: 419 KB
• Volume: 108
• Category: Article
• ISSN: 0044-8249
• DOI: 10.1002/ange.19961081510

✦ Synopsis

Das (-)-Enantiomer des bicyclischen Lactams 1 ist ein Schlusselbaustein bei der Synthese enantiomerenreiner carbocyclischer Nucleoside[" *I. die als Chemotherapeutica zur Behandlung viraler Infektionen (HIV, Herpes) und als Mittel zur Erweiterung der K~ronargefiilje[~] bei bestimmten Herzkrankheiten eingesetzt werdenL4' ' 1.

(-k'

Diese wichtige Verbindung wird zur Zeit durch biokatalytische Racematspaltung mit geeigneten Mikrobenstatnmen gewonnen'". Wir entdeckten vor kurzem, daB festes (f )-1 ein Konglomerat ist (was bis dahin noch nicht beschrieben worden war)['], und diese Entdeckung fuhrte d a m , daR wir uns intensiv mit der Moglichkeit beschlftigten, 1 durch selektive Kristallisation (Entrainment) zu trennen[*-"I, eine Methode, die sich fur Anwendungen in groljem MaBstab gut eignet. In dieser Mitteilung berichten wir iiber eine erstaunliche Beobachtung, die wir wlhrend der Entwicklung eines praktikablen Entrainment-Prozesses fur 1 machten: Wir fanden heraus, daB iibersittigte Losungen dieses Lactams so kristallisieren, daB deren Enantiomerenzusammensetzung in einer Reihe von Oszillationen von Uberschul3 ( + ) zu Uberschulj (-) und wieder zuruck wechselt, bis letztendlich die dem Loslichkeitsgleichgewicht entsprecheiide racemische Zusammensetzung erreicht ist. Dieses beispiellose physikalische Phiinomen liefert neuen Einblick in einige der Faktoren, die die Kinetik der Kristallisation aus Losungen von Enantiomerengemischen, die vom Loslichkeitsgleichgewicht entfernt sind, bestimmen.

Zuniichst untersuchten wir die Kristallisations-und Loslichkeitseigenschaften des Lactams 1 in mehreren Losungsmitteln, und wir fanden, daB es gut aus Diisopropylether kristallisiert, in dem es bei 20°C mal3ig loslich ist (Racemat: S, = 3.56%, Enantiomer: S, = 1.1 Yo; R = Racemat, A = .,optische Antipode")['2]. In diesem unpolaren Losungsmittel hat das Loslichkeitsverhaltnis a = S,jS, jedoch einen ungewohnlich hohen Wert ( a = 3.24), was besagt, daR jedes Enantiomer von 1 die Loslichkeit seines Spiegelbildes uber das ubliche Ma0 hinaus erhoht. Die gleichen Loslichkeitseigenschaften wurden in anderen etherischen Losungsmitteln, z. B. tert-Butylmethylether beobachtet (a = 3.4). Eine derartige gegenseitige Verstlrkung der Loslichkeit ist bei den meisten Konglomeraten nicht nachzuweisen, und das Racemat ist gewohnlich etwa doppelt so loslich wie die einzelnen Enantiomere (d. h. CI ist nahe 2)[l3I. Die Amidstruktur von 1 legt die Ausbildung von starken interniolekularen H-Briicken nahe. und die hohere Racematloslichkeit ist moglicherweise auf das Auftreten von bevorzugten heterochiralen H-Brucken in Losung zuriickzufuhren. Dies wird durch die aH H' g-J 0 0 (+)-I