Professor Janos ReÂtey zum 65. Geburtstag gewidmet Die Mannich-Reaktion ist eine der wichtigsten Reaktionen der organischen Synthese. Mit ihr können z. B. b-Aminoketone und b-Aminosäuren, die wertvolle Bausteine für die Synthese biologisch bedeutsamer Verbindungen [1] und deren Analoga sind (z. B. b-Peptide [2] ), effizient hergestellt werden. Daher ist die Entwicklung von Methoden für die asymmetrische Variante dieser Reaktion von auûerordentlichem Interesse für die organische Synthese, und diastereo- [3] sowie enantioselektive [3a, 4] Mannich-Reaktionen sind intensiv untersucht worden. Hier beschreiben wir Umsetzungen vom Typ der Mannich-Reaktion, die durch Verwendung von N,N-Phthaloyl(Pht)-Aminosäuren als chiralen Hilfsgruppen mit sehr hoher Stereoselektivität (Diastereomerenverhältnisse bis b 99:1) durchgeführt werden können.
Beim Behandeln der Schiff-Basen 1 mit N,N-Phthaloylgeschützten Aminosäurechloriden [5] 2 und den Silylketenacetalen 5 oder 6 bei Raumtemperatur entstehen die N-acylierten b-Aminosäureester 7 und 8 in hohen Ausbeuten und mit hohen bis ausgezeichneten Diastereomerenverhältnissen (Schema 1, Tabelle 1). Die Reaktionen verlaufen vermutlich unter Angriff des Säurechlorids auf das Stickstoffatom der C-N-Doppelbindung und Bildung der N-Acyliminiumsalze 3. Nachfolgend greift das Nucleophil 5 oder 6 am elektrophilen Kohlenstoffatom der C-N-Doppelbindung an. Wir nehmen an, daû die (Z)-Imine 1 in einer vorgelagerten Reaktion durch Addition und erneute Eliminierung eines Chlorids, d. h. unter zwischenzeitlicher Bildung von Chloralkylamiden 4, [6] in die (E)-Iminiumsalze 3 umgewandelt werden. So werden ungünstige sterische Wechselwirkungen zwischen der Aminosäureseitenkette (oder der NPht-Gruppe) und dem Arylsubstituenten am Iminkohlenstoffatom vermieden (Schema 1).
In einer ersten Reihe von Experimenten wurde unter Verwendung des Silylketenacetals 5 untersucht, welche Parameter die Stereoselektivität maûgeblich beeinflussen. Mit zunehmendem sterischem Anspruch der Aminosäureseitenkette nimmt die Stereoselektivität zu, d. h., Pht-tert-Leucin ist ein besseres Auxiliar als Pht-Alanin und Pht-Valin (Tabelle 1, Nr. 1 ± 3). Wenn das Iminstickstoffatom einen aromatischen Substituenten aufweist, ist das Diastereomerenverhältnis höher als mit einer aliphatischen Gruppe. So wird das von Anilin abgeleitete 7 c mit einem Isomerenverhältnis von 93:7 gebildet (Tabelle 1, Nr. 3), während bei Verwendung des C 5 Me 4 SiMe 2 X')YH 2 ] 4 ´2 thf (X' Me, Ph). Das 1 H-NMR-Spektrum läût auf eine stark fluktuierende tetramere Struktur schlieûen, in der jeder Hydridoligand mit vier Yttriumatomen koppelt. K. C. Hultzsch, J. Okuda, unveröffentlichte Ergebnisse. [11] a) Kristallabmessungen 0.70 Â 0.28 Â 0.15 mm, monoklin, Raumgruppe P2 1 /n (Nr. 14), Z 4; a 14.522(4), b 16.575(4), c 20.118(9) , b 110.65(3)8, V 4531(3) 3 , 1 ber. 1.206 g cm À3 , T 293(2) K, 38 q `238, (l(Mo Ka ) 0.71070 , m 2.631 mm À1 ), 12 823 gemessene Reflexe, davon 6266 unabhängig (R int 0.1073), 3012 beobachtete Reflexe (I b 2s(I)), Lorentz-Polarisations-und empirische Absorptionskorrektur (y-Scans), Patterson-und Fourier-Synthese (SHELXS-86 und SHELXL-93), 431 Parameter, R 0.0509, wR 2 0.0933, max./min. Restelektronendichte 0.409/ À 0.384 e À3 . b) Die kristallographischen Daten (ohne Strukturfaktoren) der in dieser Veröffentlichung beschriebenen Struktur wurden als ¹supplementary publication no. CCDC-410087ª beim Cambridge Crystallographic Data Centre hinterlegt. Kopien der Daten können kostenlos bei folgender Adresse in Groûbritannien angefordert werden: CCDC, 12 Union Road, Cambridge CB2 1EZ