Neue Proteinmimetika: eingeschlossene Faltungseinheiten (locked-in folds) am Beispiel des ββα-Zinkfingermotivs
✍ Scribed by Gabriele Tuchscherer; Christian Lehmann; Marc Mathieu
- Book ID
- 101306271
- Publisher
- John Wiley and Sons
- Year
- 1998
- Tongue
- English
- Weight
- 175 KB
- Volume
- 110
- Category
- Article
- ISSN
- 0044-8249
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✦ Synopsis
Professor Murray Goodman zum 70. Geburtstag gewidmet Als herausragendes Ziel des Neuentwurfs von Proteinen steht die Konstruktion von Mimetika im Mittelpunkt, die strukturelle und funktionelle Eigenschaften nativer Proteine aufweisen. [1±6] Gleichzeitig ist die Komplexität des Faltungsmechanismus wohl die faszinierendste Herausforderung auf diesem rasch expandierenden Gebiet, denn der detaillierte Faltungsprozeû einer linearen Polypeptidkette in eine einzigartige dreidimensionale Struktur ist auch heute noch wenig verstanden. Um dieses bekannte Proteinfaltungsproblem [7±9] im Design neuer Proteine zu umgehen, wurde vor einigen Jahren das Konzept der Templat-assoziierten synthetischen Proteine (TASP) entwickelt. Hier dienen topologische Templatmoleküle dazu, die Faltung kovalent fixierter Peptidblökke in eine vorgegebene Packungsanordnung mit verzweigter Kettenarchitektur zu dirigieren. [3, 10±12] Durch wesentliche Fortschritte, insbesondere auf dem Gebiet der Synthesemethoden, eröffnet sich jetzt die Möglichkeit, das Potential des TASP-Konzepts auszuschöpfen. Trennt man konzeptionell Struktur-von Funktionsdomänen in nativen Proteinen, so lassen sich z. B. topologische Template als Strukturgerüste zur Fixierung von Rezeptor-Bindungsschleifen verwenden. [13] Im folgenden wird die Konstruktion von proteinähnlichen Packungstopologien mit mehrfachverzweigter, oligocyclischer Kettenarchitektur (¹eingeschlossene Faltungseinheitenª) beschrieben, die eine Weiterentwicklung des TASP-Konzepts zum Neuentwurf von Proteinen bildet. Diese nichtnatürlichen Makromoleküle weisen besondere physikochemische Merkmale und Faltungseigenschaften auf und können als vielseitig verwendbare Gerüststrukturen zur Imitation struktureller und funktioneller Eigenschaften von Proteinen eine bedeutende Rolle spielen.
Wie in Abbildung 1 dargestellt, basiert das angestrebte Strukturmotiv auf den Prinzipien eines molekularen Baukastensystems, bei dem die einzelnen Bausteine wie a-Helices, b-Faltblätter oder Schlaufensequenzen über Templatoder Spacermoleküle zu kovalent vernetzten, mehrfachverbrückten tertiären Faltungseinheiten verknüpft werden. Auf diese Weise werden durch die Bildung kovalenter Bindungen intramolekulare Wechselwirkungen zwischen den sekundärstrukturbildenden Peptidblöcken und damit die Faltung in eine vorgegebene räumliche Struktur erzwungen. Gleichzeitig wird der Konformationsraum der entstandenen Tertiärstrukturen erheblich eingeschränkt. Darüber hinaus sollte so die vermutet wurde, sind tatsächlich kooperative Wasserstoffbrückennetze beteiligt. Dazu gehören TIM, CS und Chymotrypsin, bei denen von H95, H274 und den NH-Gruppen von G193 und S195 angenommen wird, daû sie jeweils starke Wasserstoffbrückenbindungen mit den Zwischenprodukten bilden. Es ist daher möglich, daû die energetische Stabilisierung von den kooperativen Wasserstoffbrückenbindungen stammt und nicht auf starke Wasserstoffbrückenbindungen allein zurückzuführen ist.