Mechanismen und klinischer Stellenwert der Nitrattoleranz. Diversität und Nebenwirkungen organischer Nitrate
✍ Scribed by Andreas Daiber; Tommaso Gori; Thomas Münzel
- Publisher
- John Wiley and Sons
- Year
- 2010
- Tongue
- German
- Weight
- 570 KB
- Volume
- 39
- Category
- Article
- ISSN
- 0048-3664
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✦ Synopsis
Abstract
Die wichtigste Beobachtung der letzten Jahre war, dass es sich bei den organischen Nitraten überraschenderweise um eine heterogene Gruppe von Vasodilatantien handelt, denen gemeinsam ist, dass sie die lösliche GC und die cGMP‐abhängige Kinase aktivieren können. Alle klinisch wichtigen organischen Nitrate (GTN, ISDN und ISMN) außer dem PETN induzieren eine Toleranzentwicklung und eine endotheliale Dysfunktion bei chronischer Gabe. Aktuelle Arbeiten konnten insbesondere nach Gabe von GTN einen neuen Toleranz‐Mechanismen identifizieren, der aus der Hemmung des Nitrat‐bioaktivierenden Enzyms, der mitochondrialen Aldehyddehydrogenase (ALDH‐2) sowie die Bildung reaktiver Sauerstoff‐ und Stickstoffspezies (RONS) in Mitochondrien besteht, die wiederum die Bioaktivierung des GTN hemmen. Damit konnten erstmals die beiden nun schon klassischen Konzepte der Nitrattoleranz, erhöhter oxidativer Stress und verminderte GTN‐Biotransformation, in ein Konzept übergeführt werden. Aktuelle tierexperimentelle und humane Studien legen nahe, dass die organischen Nitrate nicht als einheitliche homogene Gruppe anzusehen sind, sondern eine beachtliche Diversität hinsichtlich Induktion der Gefäßdysfunktion und insbesondere in der Fähigkeit, oxidativen Stress in den Gefäßen zu induzieren, zeigen. In der Vergangenheit wurde versucht, die Nitratwirkung vor allem durch das so genannte “Nitrat‐freie Intervall” zu erhalten, mit dem Nachteil des Stopps einer wichtigen antiischämischen Therapie. Momentan stellt das PETN, insbesondere mit seiner Fähigkeit, antioxidativ wirksame Enzymsysteme hochzuregulieren, das Nitrat der Wahl dar. Die klinische Wirksamkeit muss jedoch erst in großen “Multicenter‐Trials” bei Patienten mit Herzinsuffizienz und pulmonaler Hypertonie sowie bei Patienten mit stabiler KHK untersucht werden.