Ernily Blake semble tout avoir pour être heureuse : la jeunesse, la beauté et l’amour de David, son mari médecin. L’installation du jeune couple dans une demeure victorienne de San Francisco paraît inaugurer une ère de bonheur. Mais le malheur veille : Emily découvre la liaison que David entretient avec Jennie, l’une de ses malades, et d’inexplicables incidents se multiplient autour d’elle : bruits mystérieux, voix inconnues, rencontres successives avec Lupe, un adolescent lubrique qui s’attache à ses pas et, sous prétexte de la débarrasser de Jennie, entreprend de la posséder corps et âme. Lupe n’est autre que le démon incarné, mi-incube mi-zombie, acharné à la perte d’Emily.
Le jour où Jennie trouve la mort dans un incendie déclenché par Lupe, la vie d’Emily se transforme en cauchemar. On l’accuse de s’être débarrassée de sa rivale par des moyens surnaturels et on la jette en prison. Humiliée et bafouée, Emily luttera pied à pied sur tous les fronts : contre la folie menaçante, le scepticisme de ses proches, la férocité de la justice, la vindicte de la populace, le poids des superstitions. Elle ne devra son salut qu’à la mort dramatique, elle aussi provoquée par Lupe, de son juge. Fausse victoire ; en dépit de l’exorcisme auquel elle se soumet, Lupe aura le dernier mot...
Roman fantastique de terreur et de mystère, Lupe est également un apologue moral. Le malheur qui accable Emily n’est qu’un épisode de la lutte éternelle des ténèbres contre la lumière. Les apparitions mystérieuses de Lupe, son omniprésence, son omniscience, son acharnement à posséder sa victime jusque dans son corps parent Emily de l’auréole du martyre. La lutte qu'elle mène est le symbole du dramatique combat que livre pour sa survie ¦ l'homme moderne confronté à des forces qui le dépassent.