Imitation der Selektivität von Kaliumkanälen mit synthetischen, über Liganden miteinander verbundenen „π-Gleitschienen”
✍ Scribed by Maureen M. Tedesco; Bereket Ghebremariam; Naomi Sakai; Stefan Matile
- Publisher
- John Wiley and Sons
- Year
- 1999
- Tongue
- English
- Weight
- 152 KB
- Volume
- 111
- Category
- Article
- ISSN
- 0044-8249
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✦ Synopsis
Vor fast 50 Jahren haben Hodgkin und Huxley bewiesen, daû der Ursprung von Nervensignalen im selektiven Fluû von Na -und K -Ionen durch die Zellmembran liegt. Seither ist der Mechanismus der Ionenselektivität, besonders der für K -Kanäle, eine faszinierende und zentrale Frage der Biowissenschaften geblieben. [1±3] Die klassische Auffassung von Amid-Sauerstoffatomen als selektiven Bindungsstellen für K -Ionen wird gestützt durch Kristallstrukturanalysen und ortsspezifische Mutagenese-Studien von K -Kanalproteinen, bei denen an bindungsrelevanten Stellen einzelne Aminosäuren ausgetauscht wurden. [1] Neuerdings wird auch einem kontroversen Modell groûe Aufmerksamkeit gewidmet, das die Wechselwirkung der Kationen mit den p-Elektronen der zahlreichen aromatischen Aminosäurereste im Porenbereich der K -Kanäle berücksichtigt. [2] Modellrechnungen an Benzol-Kation-Benzol-Komplexen in Wasser mit festen und besonders mit flexiblen Abständen zwischen den Benzolringen stützen dieses Modell in durchaus überzeugender Weise. [4] Daraufhin wurden geeignete synthetische Modelle entworfen. [5±7] Die damit durchgeführten Experimente bestätigten, wie bereits erwartet, [4] daû feste Aren-Aren-Abstände nur begrenzt von Nutzen sind. Dies war auch ein zusätzlicher Anreiz dafür, die Bedeutung flexibler, ringförmig angeordneter Arengruppen für die K -Selektivität zu erforschen. Wir beschreiben hier das erste synthetische Modell eines ligandengesteuerten [8] K -Kanals mit flexiblen Aren-Aren-Abständen.
Das Modell 1 für den Rezeptor an der Zelloberfläche besteht aus einer Liganden-Bindungsstelle, einem Spacer und einer membrandurchdringenden, starren, stabförmigen ¹p-Gleitschieneª (Abbildung 1). [9] Als Liganden-Bindungsstelle an der Auûenseite wurde die Iminodiacetat(IDA)-Gruppe gewählt, da bekannterweise eine durch Cu 2 vermittelte mehrfache Bindung von IDA an Polyhistidin (pHis) die Aggregation von IDA-Lipid-Konjugaten in Lipid-Doppelschichten induziert. [10] IDA wurde über einen hydrophilen Spacer an das eine Ende eines Septi(p-phenylens) gebunden. Diese starre, stabförmige Verbindung könnte als eine Anordnung von in Reihe geschaltenen Bindungsstellen (p-Gleitschiene) für Kationen dienen. [11±13] Entsprechend früheren Untersuchungen an anderen Oligo(p-phenylenen) [11,13] wurde mit spinmarkierten Lipiden