Hydroxylation of diclofenac: an illustration of the complementary roles of biomimetic metalloporphyrin catalysts and yeasts expressing human cytochromes P450 in drug metabolism studies

✍ Scribed by Samya Othman; Virginie Mansuy-Mouries; Claude Bensoussan; Pierrette Battioni; Daniel Mansuy

• Publisher: Elsevier Science
• Year: 2000
• Tongue: English
• Weight: 200 KB
• Volume: 3
• Category: Article
• ISSN: 1387-1609
• DOI: 10.1016/s1387-1609(00)01177-4

✦ Synopsis

Preparative hydroxylation of aromatic compounds such as drugs remain a difficult challenge. Here we show that the two main human metabolites of the anti-inflammatory drug diclofenac, 5-hydroxy-and 4%-hydroxy-diclofenac, can be prepared from diclofenac in high yields by using two complementary model systems for human cytochromes P450. The former, which results from hydroxylation of the most reactive aromatic position of diclofenac, was obtained by using H 2 O 2 or t-BuOOH in the presence of an iron porphyrin. The latter could only be prepared from bioconversion of diclofenac with a recombinant yeast expressing human cytochrome P450 2C9. © 2000 E ´ditions scientifiques et me ´dicales Elsevier SAS iron porphyrins / cytochrome P450 / aromatic hydroxylation / biotransformation / model systems Version franc ¸aise abre ´ge ´e -Hydroxylation du diclofenac : illustration des ro ˆles comple ´mentaires des catalyseurs biomime ´tiques me ´talloporphyriniques et des levures exprimant les cytochromes P450 humains dans l'e ´tude du me ´tabolisme des me ´dicaments. Dans le domaine de la recherche de nouveaux me ´dicaments, il devient de plus en plus important de connaı ˆtre le plus to ˆt possible la structure des principaux me ´tabolites de ces me ´dicaments chez l'homme, et de pre ´parer les me ´tabolites en question en quantite ´s suffisantes pour des tests pharmacologiques et toxicologiques. Le plus souvent, ces me ´tabolites proviennent d'hydroxylations catalyse ´es par les cytochromes P450 [1]. Deux types de syste mes catalytiques ont e ´te ´de ´veloppe ´s dans ce but : des syste mes chimiques, biomime ´tiques, utilisant une porphyrine de Fe(III) ou de Mn(III) et un donneur d'atome d'oxyge ne, comme PhIO, H 2 O 2 , ClO -ou t-BuOOH [2-5], et, plus re ´cemment, des syste mes biotechnologiques utilisant un microorganisme exprimant les cytochromes P450 humains sous forme catalytiquement active [6]. Les syste mes biomime ´tiques sont maintenant performants pour l'e ´poxydation des alce nes et l'hydroxylation des liaisons C-H, me ˆme non active ´es. Ils le sont moins dans le cas de l'hydroxylation se ´lective des noyaux aromatiques, principalement du fait de la grande re ´activite ´des phe ´nols de ´sire ´s dans les milieux oxydants utilise ´s [13][14][15][16].

Le pre ´sent article illustre la comple ´mentarite ´des deux types de syste `mes catalytiques oxydants pour la pre ´paration des me ´tabolites majeurs chez l'homme d'un me ´dicament anti-inflammatoire, le diclofenac, D.