Festphasensynthese von 2-Aminothiazolen unter Verwendung des spurlosen Hydrazid-Ankers: Rezeptortyrosinkinase-Inhibitoren mit dualer Selektivität für Tie-2 und VEGFR-2
✍ Scribed by Frank Stieber; Ralph Mazitschek; Natascha Soric; Athanassios Giannis; Herbert Waldmann
- Publisher
- John Wiley and Sons
- Year
- 2002
- Tongue
- English
- Weight
- 212 KB
- Volume
- 114
- Category
- Article
- ISSN
- 0044-8249
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✦ Synopsis
Von entscheidender Bedeutung f¸r die kombinatorische und parallele Synthese von Substanzbibliotheken an fester Phase sind die Auswahl geeigneter Grundger¸ste, an die verschiedene Substituenten angekn¸pft werden kˆnnen, die Verf¸gbarkeit effizienter und verl‰sslicher Synthesemethoden sowie der Einsatz robuster Ankergruppen, die unter mildesten Bedingungen eine selektive Abspaltung der aufgebauten Zielverbindungen vom polymeren Tr‰ger ermˆglichen. Eine ideale Ankergruppe sollte die Syntheseprodukte unter Bildung einer C-H-Bindung freisetzen und somit keine Spur der Festphasensynthese hinterlassen (so genannte spurlose Linker). 2] Bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe wurden 2-Aminothiazole intensiv untersucht: f¸r die Behandlung von Allergien, Bluthochdruck, Entz¸ndungen, [5] Schizophrenie, bakteriellen und viralen Infektionen, vor kurzem auch zur Schmerzbehandlung, als Antagonisten des Fibrinogen-Rezeptors mit Anti-Thrombose-Aktivit‰t, als neue Inhibitoren der bakteriellen DNA-Gyrase B und von Cyclin-abh‰ngigen Kinasen [12] .
Hier berichten wir ¸ber eine neue und effiziente Methode zur Festphasensynthese [13] von 2-Aminothiazolen unter Verwendung des spurlosen Hydrazid-Ankers [14] und die biologische Evaluierung der erzeugten Substanzbibliothek. F¸r den Aufbau des 2-Aminothiazolger¸sts an der festen Phase wurde die Hantzsch-Synthese als Schl¸sselschritt verwendet (Schema 1). Die als Zwischenstufe erforderlichen Thioharnstoffe wurden ausgehend von polymergebundenen Anilinen durch Umsetzung mit einem N-gesch¸tzen Isothiocyanat aufgebaut. Als Ankn¸pfungspunkt des spurlosen Hydrazid-Ankers wurde die zur Anilin-Aminogruppe para-st‰ndige Position gew‰hlt. Durch Oxidation des Phenylhydrazids zum Acyldiazen und nachfolgenden nucleophilen Angriff auf die Carbonylgruppe wurde der Anker am Ende der Synthesesequenz gespalten (Schema 2).
Ausgehend von aminofunktionalisiertem Polystyrol 1 (1.3 mmol g À1 ) wurde mit Adipins‰uremonomethylester (2) das entsprechende polymergebundene Amid erhalten und der Methylester durch Behandlung mit LiOH verseift (Schema 3). Diese zweistufige Reaktionsfolge verl‰uft mit Gesamtausbeuten von 93±98 %. Das resultierende S‰ureharz 3 wurde anschlie˚end durch Reaktion mit einem p-Nitrophenylhydrazin 4 unter Aktivierung mit N,N-Diisopropylcarbodiimid (DIC) und 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) in das polymergebundene p-Nitrophenylhydrazid 5 ¸berf¸hrt. Vor der Reduktion der Nitrogruppen wurden die NH-Gruppen des Hydrazids mit FmocCl (Fmoc ¼ Fluorenylmethoxycarbonyl) acyliert, um mˆgliche Nebenreaktionen mit FmocNCS (9) bei einem der folgenden Syntheseschritte zu vermeiden. Die nachfolgende Reduktion der Nitrogruppen zu den Aminogruppen verlief quantitativ mit SnCl 2 [16a] in DMF als Lˆsungsmittel [16b,c] (bestimmt durch GC-MS).