Einleitung
Die Synthese des Pankreashormons Insulin ist wie die jedes anderen biologisch wirksamen Naturstoffes aus zwei Grunden von Interesse, niimlich 1. zur Kliirung von Struktur-Wirkungs-Relationen rnit dem Ziel der Wirkungsdifferenzierung oder Strukturvereinfachung, 2. zur Aufkliirung des Wirkungsmechanismus durch gezielte Einfuhrung physikalisch-chemischer Marker in das Molekul. Als praktische Konsequenzen leiten sich hieraus Entwicklungsmoglichkeiten fur klinisch besser vertriigliche Pharmaka, Beitriige zur Kliirung des Diabetes-Komplexes sowie aus der Zielrichtung Strukturvereinfachung auch eine Kostensenkung fur Syntheseinsulin ab. Bezuglich des letzten Punktes stellt Insulin besonders hohe Anforderungen, da das Naturprodukt unter den Proteinwirkstoffen mit zu den am leichtesten aus billigem Ausgangsmaterial zugiinglichen Verbindungen ziihlt. Insulin ist heute prinzipiell auf drei Wegen zuginglich: 1. a) Synthese der beiden Teilketten, b) deren Kombination zum Gesamtmolekul unter ungezielter Knupfung der Disulfidbrucken, 2. Aufbau des Gesamtmolekuls bei weitgehend formelgerechter Knupfung der intra-und interchenaren Disulfidbrucken, 3. der Umweg uber eine Proinsulinsynthese. Obwohl bei Weg 1 in der Kettenkombination durch die Bildung zahlreicher isomerer Disulfide hohe Ausbeuteverluste auftreten [l], ist er bis heute der einzige, der mit noch vertretbarem Aufwand Syntheseinsulin in priiparativen Mengen erbringt. Zudem wird er in dem MaBe attraktiver, wie es gelingt, die beiden Teilschritte l a uns l b zu verbessern. So bieten sich in letzter Zeit fur die zielgerichtete Knupfung der Disulfidbrucken in der Kettenkombination insbesondere bifunktionelle Klammerreagenxien an [2]. Weg 2 konnte kurzlich von Schweizer Forschern in einer peptidsynthetisch wegweisenden Untersuchung realisiert werden [3]. Er arbeitet mit zwei verschiedenen S-Schutzgruppen und einer dreifachen Selektivitiitsabstufung an den N-terminalen Aminofunktionen unter Anwendung stark siiurelabiler Schutzgruppen und stellt subtile Anforderungen an Deblockierungs-und Trennmethodik. Sein hoher wissenschaftlicher Wert besteht insbesondere darin, daB die von ganger intuitiv erfaBte Disulfidanordnung im Insulinmolekul wissenschaftlich exakt bewiesen wurde. Aus der Erkenntnis, daB reduziertes Proinsulin [4] in hoher Ausbeute in die ursprungliche Disulfidform ruckfuhrbar ist [5], [6], IieBe sich prinzipiell auch Weg 3 ableiten. Hier wurde jedoch die l ) Abkurzungen nach den Regeln der IUPAC-IUB-Commission on