Bioaffinitäts-NMR-Spektroskopie – Identifizierung eines E-Selectin-Antagonisten in einem Substanzgemisch durch Transfer-NOE
✍ Scribed by Dirk Henrichsen; Beat Ernst; John L. Magnani; Wei-Tong Wang; Bernd Meyer; Thomas Peters
- Publisher
- John Wiley and Sons
- Year
- 1999
- Tongue
- English
- Weight
- 162 KB
- Volume
- 111
- Category
- Article
- ISSN
- 0044-8249
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✦ Synopsis
Bei der körpereigenen Bekämpfung von Gewebeläsionen oder mikrobiellen Infektionen spielen Leukozyten eine zentrale Rolle. Damit diese ihre Abwehrfunktion ausüben können, müssen sie gezielt in die betroffenen Gewebebereiche gelangen. Der erste Schritt in dieser inflammatorischen Kaskade ist die durch Cytokine vermittelte Expression von Pund E-Selectin, die, auf der Oberfläche von Endothelzellen plaziert, spezifisch mit Liganden auf Leukozytenoberflächen wechselwirken. Bei E-Selectin ist dies der ESL À 1-und bei P-Selectin der PSGL À 1-Ligand. [1] Die spezifischen Wechselwirkungen zwischen Selectinen und Liganden bewirken zunächst ein ¹Rollingª der Leukozyten, das zu weiteren spezifischen Wechselwirkungen mit anderen membranständigen Proteinen führt und schlieûlich eine Auswanderung der Leukozyten in das betroffene Gewebe verursacht. In pathologischen Situationen, wie etwa bei Myocardinfarkt, Transplantationen oder rheumatoider Arthritis, ist die Unterbindung der inflammatorischen Kaskade wünschenswert. Daher konzentrieren sich viele Bemühungen auf die Herstellung von potenten P-oder E-Selectin-Antagonisten. [2] Im Falle von E-Selectin konnte kürzlich die bioaktive Konformation des Sialyl-Lewis x -Mimetikums 2 mit Hilfe von Transfer-NOE-Experimenten aufgeklärt werden. [3] Es zeigte sich, daû die bioaktive Konformation dieses Antagonisten groûe ¾hnlichkeit mit der bioaktiven Konformation von Sialyl-Lewis x 1 (siehe Schema 1) hat. [4] Bei der Suche nach Sialyl-Lewis x -Mimetika ist man, wie generell bei der Suche nach Wirkstoffen, auf Screeningverfahren angewiesen, die die rasche Identifizierung von Verbindungen als Leitsubstanzen ermöglichen. Ein von uns